中国批准全球首例基因编辑临床试验，治疗肺癌安全性待考
撰文 | 陈晓雪
责编 | 李晓明
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“这的确是目前为止全球第一个临床（试验）研究”，7月22日下午，卢铀在准备出差的间隙回复《知识分子》，这项研究仅仅是评价治疗安全性，“是否有效，或是否能在临床广泛使用，现难以确定。”
卢铀是四川大学华西医院肿瘤专家，如今成为媒体竞相追逐的焦点。此时距离《自然》（Nature）新闻7月21日上线的报道不过24小时。《自然》的报道显示，卢铀带领的团队最早将于今年8月在肺癌患者身上使用CRISPR-Cas9基因编辑技术。
“目前已经招募到合适患者，但还需（与其）深入交谈以获得伦理要求的知情同意。”卢铀告诉《知识分子》，这项试验是一个“探索性”的临床研究，对象为多线（三线以上）标准治疗无效的晚期非小细胞肺癌患者。晚期非小细胞肺癌的治疗方法可以分为一线治疗、维持治疗和后线治疗等，多线治疗是指尝试多种治疗手段。
卢铀介绍，目前国外研发出来的免疫药物克服了免疫耐受（如PD-1抑制剂）而使肺癌患者获益，但是价格昂贵。此次临床研究将利用基因编辑技术CRISPR-Cas9敲除掉患者淋巴细胞的PD-1基因，然后在实验室培养增殖经过修饰过的T细胞，最后将其回输到患者体内。T细胞是淋巴细胞的一种，在人体免疫系统中扮演着重要的角色。
PD-1又称为T细胞表面程序性死亡受体1，其一旦与肿瘤细胞上的配体PD-L1结合，就会阻断T细胞对肿瘤细胞的杀伤。目前，制药公司已经研发出抗PD-1/PD-L1通路的抗体，从而激活T细胞对肿瘤细胞应有的杀伤能力。（详见《专访陈列平：更好的抗癌药已经到来》）
►当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤，图片节选自Nature Video
►当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤，图片节选自Nature Video
CRISPR-Cas9是一种由RNA介导的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术。自2012年问世以来，CRISPR-Cas9经过不断的改进和优化，已经成为全球各大生物实验室最为流行的基因修饰技术。在《科学》（Science）杂志的2015年科学十大年度突破排行榜上，CRISPR名列榜首。
早在去年7月，美国加州大学旧金山分校的研究团队就利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，使T细胞表面的趋化因子受体CXCR4失去功能。这是科学家第一次找到精确编辑T细胞的方法。
今年6月，美国美国国立卫生研究院（NIH）的重组DNA顾问委员会批准了美国宾夕法尼亚大学医学院利用CRISPR技术对人体T细胞进行编辑，以治疗骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤的临床试验。不过，据《自然》报道，该临床试验在开展前还需要获得美国食品药品监督管理局（FDA）和大学伦理委员会的批准。
7月6日，卢铀团队申请的临床试验获得了华西医院伦理委员会的批准，并即将在8月正式开始。由此成为全球首例CRISPR临床试验。
临床试验将在十位患者身上检验三种剂量的效果。卢铀团队成员之一、华西医院肿瘤专家邓磊告诉《自然》，团队计划循序渐进，从一位患者开始逐渐增加剂量，密切观察是否会出现副作用。根据《自然》的报道，研究者也将关注血液中的标记物，这些标记物将显示这种疗法是否起效。邓磊还介绍，被FDA批准的抗体疗法中并没有出现很高比例的自体免疫反应。
卢铀审慎地向《知识分子》表示，临床试验还有许多未知因素，可能出现包括基因修剪脱靶或剪切有误等情况。在给《知识分子》的回复中，卢铀说，PD-1基因被敲除，经过基因编辑的T细胞是否会引发自身免疫的反应是临床实验中要密切关注的内容。“总之，现在是安全性评估！”卢铀说。
卢铀介绍，也正是基于以上原因，华西医院的新技术新项目专家组和医院伦理委员会考察评审十分严格，他们从递交申请报告到最后伦理获批前后用了5个多月时间。
“我希望我们能成为首位，”卢铀告诉《自然》新闻，“更重要的是，我希望我们的临床试验能获得正面的数据。”
对利用CRISPR技术来敲除PD-1基因治疗肺癌，广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授认为，“设想很大胆，但难题很多”。同时，他也提出自己的疑问，“没有动物试验的基础，安全性不清楚而直接在人身上做临床试验，伦理上是否可行？”
而温州医科大学眼视光学院教授谷峰则认为，“利用该方法治疗肿瘤也可以，毕竟是没有法子的法子”。不过，他对试验效果并不乐观，“因为在体基因编辑效率很低，另外，Cas本身免疫问题可能也需要考虑。利用该方法治疗血液肿瘤可能还有空间，但实体瘤应该会很难。”
当然，对于利用CRISPR基因编辑技术治疗人类疾病来说，这一切还只是个开始。根据《自然》新闻的报道，宾夕法尼亚大学医学院可能会在今年年底开始他们的临床试验。
阅读《自然》新闻关于全球首个CRISPR临床试验的报道，请点击文末“阅读全文”。
参考资料：
1.http://www.nature.com/news/chinese-scientists-to-pioneer-first-human-crispr-trial-1.20302
2.http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2015-08/04/content_312658.htm?div=-1
3.http://www.sciencemag.org/news/2015/12/and-science-s-breakthrough-year
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